Znalosti o patogenezi myokarditidy a ZKMP jsou stále limitovány. Je to dáno jejich rozmanitou etiologií a někdy ne zcela vyjasněnými autoimunními procesy, které byly u myokarditidy detekovány. Většina informací o patogenezi těchto onemocnění pochází od experimentálních myších modelů, přičemž nejlépe prozkoumána je myokarditida způsobená enteroviry a adenoviry.

Obecně je patogeneze myokarditidy rozdělována do tří za sebou jdoucích fází: akutní fáze (virémie), subakutní fáze a chronická (někdy nazývané myopatická) fáze.

Předpokládá se, že k rozvoji myokarditidy, případně ZKMP, přispívá též určitá genetická predispozice, čemuž nasvědčuje skutečnost, že u některých jedinců, kteří se setkali s infekčními agens, způsobujícími myokarditidu, se tato nemoc nerozvinula (85).

Akutní fáze (virémie)

Tato fáze trvá zhruba 3 první dny nemoci a je charakterizována rozvojem virové infekce a internalizací viru do buněk srdečního svalu. U enterovirového a adenovirového modelu myokarditidy slouží ke vstupu těchto virů do kardiomyocytů receptor CAR (Coxsackie-adenovirus receptor). Adenovirus využívá k internalizaci koreceptory integriny . Enteroviry koreceptor DAF (Decay Accelerating Factor) či jinak odznačovaný jako CD55 (36). Do souvislosti s internalizací virů Coxsackie do buněk myokardu je dáván i receptor ICAM-1, který stejně jako CAR patří do superrodiny imunoglobulinů. Výsledky analýzy exprese CAR receptoru u pacientů s dilatační kardiomyopatií potvrdily zvýšenou expresy těchto receptorů, přičemž u jiných pacientů s těžkým srdečním selháním takováto situace nenastala. Zvýšená exprese by mohla být geneticky předurčena (36).

Není ovšem podmínkou, že virový agens napadá přímo buňky srdečního svalu. Např. v případě PVB19 jsou napadeny endoteliální buňky srdečních cév a poškození srdečního svalu je zprostředkováno nepřímo (23).

Po internalizaci viru dochází k poškození vnitřních struktur kardiomyocytů. U enterovirové myokarditidy bylo pozorováno poškození dystrofinu, což vedlo k přerušení dystrofin-glykoproteinového komplexu, což mělo za následek narušení cytoskeletu a rozpad struktury buňky (26).

Ve fázi virémie jsou kardiomyocyty poškozovány přímým toxickým působením viru a jeho lytickou aktivitou. Zároveň dochází k odhalení vnitřních struktur buňky, především antigenů kardiálního myosinu (26).

Cestou Toll-like receptorů (TLR) jsou také spuštěny vnitřní buněčné signální procesy, zahrnující mj. aktivaci nukleárních transkripčních faktorů, což ve výsledku vede k produkci cytokinů (především interferonů, interleukinů a TNF faktoru) a také k aktivaci imunitního systému (26, 37). Hlavní úlohu mají především TLR-3 a 4, které jsou v kardiovaskulárním systému hodně rozšířeny (22, 26).

Subakutní fáze

Subakutní fáze je charakterizována imunitní odpovědí na internalizaci viru do buněk srdečního svalu. Probíhá zhruba mezi 4. a 14. dnem onemocnění. Imunitní odpověď má za cíl eliminovat virové agens. Kromě toho je tato fáze důležitá i z hlediska dalšího vývoje myokarditidy. Při přemrštěné imunitní reakci, perzistenci viru i po odpovědi imunitního systému, rozvoji autoimunní reakce či při kombinaci těchto faktorů může dojít ke strukturnímu i funkčnímu poškození myokardu, což může vést k rozvoji DKMP, respektive ZKMP a chronického srdečního selhání (22,86).

Reakce vrozené imunity je charakterizována aktivací imunitní odpovědi a produkcí cytokinů a interferonů (v počáteční fázi především IL 1β a TNF α), (26, 29), které snižují virovou replikaci (26).

Následuje zapojení buněčné a humorální imunitní odpovědi. NK – buňky aktivované IL-2 infiltrují srdeční sval a likvidují virem napadené kardiomyocyty (29).

Do zánětlivé reakce se zapojuje jak buněčná, tak později v důsledku aktivace T buněk i humorální složka imunity, kdy dochází k aktivaci B buněk a sekreci specifických protilátek (24). Z buněčné imunity se do zánětlivé reakce zapojují makrofágy, B lymfocyty, CD4 a CD8 T lymfocyty (26). CD4 T lymfocyty se diferencují do několika buněčných subtypů, včetně Th1, Th2 a T regulačních buněk (Treg), které mají společně s dalšími faktory důležitý význam při potlačování imunitní reakce (26).

V této fázi také může dojít k vytvoření antimyosinových a dalších autoprotilátek, což je děje v důsledku destrukce kardiomyocytů a odhalení jejich vnitřních struktur. Děje se tak na principu molekulární mimikry infekčního agens a složek hostitelské buňky (26).

Chronická (myopatická) fáze

Tato fáze počíná zhruba 15. dnem a končí přibližně 90. dnem od počátku onemocnění (může někdy pokračovat i výrazně déle) a je velmi důležitá pro další vývoj nemoci. Po eliminaci virového agens by mělo dojít k utlumení imunitní reakce a myokarditida se měla zhojit bez závažnějších následků pro pacienta, k čemuž dochází u 50–70 % případů (96). U zbylých nemocných může dojít buď k úmrtí nebo je nutná srdeční transplantace či nemoc přejde do stavu chronicity.

Na strukturu a funkci srdce, především myšleno levé komory srdeční, má vliv několik faktorů. Jedním z nich je míra poškození srdečního svalu, protože dochází k náhradě poškozené a nekrotické tkáně myokardu fibrózní tkání, která již nemůže plnit funkci vysoce specializované srdeční svaloviny. Tyto změny jsou doprovázeny remodelací levé komory, která postupně dospívá do obrazu DKMP (22, 26). Fibrózní změny a remodelace jsou zahájeny již v subakutní fázi nemoci působením profibrotických cytokinů, především TNF α, IL 1β, IL 4, IL 17 a TGF β1 (41). Toto poškození není způsobeno pouze lytickou aktivitou infekčního agens, ale také likvidací virem napadených buněk imunitním systémem, který v některých případech může způsobit i rozsáhlejší poškození než samotný virus, ovšem za cenu zastavení infekce. Na rozvoji DKMP po prodělané myokarditidě má také vliv skutečnost, jestli došlo k úplné eliminaci infekčního agens či ne, což může vést k další lytické aktivitě agens či dlouhodobé stimulaci imunitního systému.

V neposlední řadě má na stav pacienta zásadní vliv aktivita imunitního systému. Při pokračujícím zánětu dochází k dalšímu poškozování kardiomyocytů a může dojít i k vytvoření autoprotilátek proti komponentám kardiomyocytů, jak bylo zmíněno již v kapitole 4. 2. Nejčastěji se jedná o protilátky proti myosinu, složkám sarkolemy, β-adrenergním receptorům, muskarinovým receptorům, tropomyosinu atd. (39) Protilátky ze séra proti některému z vyjmenovaných komponentů byly pozorovány u pacientů s myokarditidou až v 59 % případů. Dochází i k dalším změnám, jako je zejména hypertrofie kardiomyocytů a nárůst extracelulárního prostoru související s nahrazující fibrózou. Jsou pozorovatelné i další změny, které jsou popsány i u remodelace LK v souvislosti se srdečním selháním, jako je např. změna metabolismu ATP v myokardu apod. (26, 40).

Autor úvodního snímku: BruceBlaus

———————————————————————————————————————————————————————————————————————————-

Zdroje:

22) SAGAR, Sandeep, Peter P. LIU a Leslie T. COOPER, JR. Myocarditis. Lancet. 2012,379(-), 738–747.

23) SCHULTHEISS, Heinz-Peter, Uwe KÜHL a Leslie T. COOPER, JR. The management of myocarditis. European Heart Journal. 2011, 32(-), 2616–2625.

26) COOPER L. T., JR., KNOWLTON K. U. Chapter 67: Myocarditis. In.: D.P., ZIPES, MANN D.L., LIBBY P., BONOW R.O. a BRAUNWALD E. (eds.). Braunwald´s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular medic Tenth edition. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2015. pp. 1589–1602. ISBN 978-1-4557-5133-4.

29) KUCHYNKA, P. Nové diagnostické a terapeutické aspekty zánětlivé kardiomyopatie. Praha, 2011. Disertační práce. 1. LF UK.

36) POLLER, W., H. FECHNER a et al. The molecular basis of cardiotropic viral infections. European Heart Journal Supplements [online]. 2002, -(4), 118–130 [cit. 2016-09-14].

37) LAURENT A. Chapter 3: Viral Myocarditis: Physiopathology and Diagnosis. In: WILSON J. Clinical Handbook of Myocarditis. New Jersey: Foster Academics, 2015. pp. 69-86. ISBN: 978-1-63242-083-1.

39) CAFORIO, A.L.P, PANKUWEIT S., ARBUSTINI E., et al. Current state knowledge on aetiology, diagnosis, management, and Therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Disease. European Heart Journal. 2013, 34(-), 2636–2648 podle referencí 72, 77, 57, 64, 9, 50, 35, 36, 118, 52, 48, 55, 61–63, 66, 72, 74–76, 78, 84, 109, 88, 90, 92, 93, 98, 53, 62, 69, 89, 47, 48, 54, 58, 59, 70, 74–75, 88, 94, 98, 67 uvedených v tomto článku.

40) HASENFUSS, G., MANN, D. L. Chapter 22: Pathophysiology of Heart Failure. In.: D. P., ZIPES, MANN D.L., LIBBY P., BONOW R.O. a BRAUNWALD E. (eds.). Braunwald´s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular medicine. Tenth edition. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2015. pp. 454–472. ISBN 978-1-4557-5133-4.

41) ELAMM, Chantal, DeLisa FAIRWEATHER a Leslie T. COOPER. Pathogenesis and diagnosis of myocarditis. Heart. 2012, -(-), – podle referencí 11, 20, 30, 32 uvedených v tomto článku.

85) DENNERT a et al. Acute viral myocarditis. European Heart Journal. 2008, 29(-), 2073-2082.

86) E., AMM a COOPER L.T., JR. Management of myocarditis. Heart Metab. 2014, 62(2014), 8-12.

96) Onemocnění myokardu: Myokarditida, zánětlivá kardiomyopatie. ECardio.cz [online]. -: -, – [cit. 2017-01-30].