Čtvrtý díl ze série článků o COVID-19 je věnovaný popisu mRNA a vektorových vakcín proti SARS-CoV-2, včetně jejich historie. Odkaz na třetí článek, který byl věnovaný stručnému popisu fungování imunitního systému a přehledu mechanismů, kterými se SARS-CoV-2 brání imunitní reakci, najdete zde.
VAKCÍNY PROTI SARS-CoV-2 – ČÁST 1.
Základní myšlenka očkování
Vakcinace proti jakémukoliv viru či bakterii má jeden zásadní cíl – naučit imunitní systém rozpoznávat a rychle reagovat na nějaký patogen ještě předtím, než se s ním člověk skutečně setká. Jak jsem psal v předchozím článku, imunitní systém se skládá z vrozené a získané imunity. Očkování cílí především na získanou imunitu, kterou tvoří B a T lymfocyty. Myšlenka je taková, že tělu jsou nějakým způsobem předloženy antigeny patogenu (molekuly, které imunitní systém rozpoznává a reaguje na ně), proti kterému potřebujeme získat ochranu. Pro různé patogeny jsou vhodné rozdílné typy vakcín. Známe např. živou oslabenou vakcínu (tvořená patogenem s výrazně sníženou schopností „škodit“, např. proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám), inaktivovanou vakcínu (tvořená usmrceným virem, proti klíšťové encefalitidě), vakcínu anatoxinou, subjednotkovou, štěpenou a polysacharidovou (všechny obsahují antigeny nebo neškodné formy látek vytvářených patogeny, proti kterým se vytváří protilátková odpověď, záškrt, chřipka, meningokok) atd. Různých druhů vakcín je mnoho, dále se v článku budu věnovat tzv. vektorovým a především mRNA vakcínám.
Myšlenka jakéhokoliv očkování je pro všechny výše vypsané druhy vakcín stejná. Člověku je do těla podán antigen, který sám o sobě nepáchá škody jako samotný vir nebo bakterie, když napadne lidský organismus. Antigen zcela obecně je jakýmsi „občanským průkazem“, kterým se prokazuje každá buňka, vir, bakterie. Imunitní systém si většinu antigenů, která naše tělo normálně obsahuje, pamatuje a nijak proti nim za běžných okolností nezasahuje. Když najde antigen, který se v něm normálně nevyskytuje, např. z viru, ví, že se jedná o dosud neviděného, možná i nevítaného, hosta, se kterým je zrovna v případě viru potřeba něco dělat. Samotný antigen bez ostatních částí viru nebo bakterie většinou nic moc nezmůže. Když tedy podáme člověku látku, která obsahuje pouze antigeny, bez dalších částí patogenu, kterými by mohl lidskému organismu škodit, řekneme tím pouze imunitnímu systému, proti čemu by v budoucnu mohl bojovat. Dojde samozřejmě i k tomu, že se tělo naučí, jak s daným patogenem bojovat, tj., vytvoří si zásobu paměťových B a T buněk, dojde i k vytvoření protilátek. Oproti prodělání infekce je zde tedy několik výhod. Při budoucím setkání se skutečným patogenem se výrazně zkrátí proces rozpoznávání antigenu – tělo rychle zjistí, že je daný antigen na „black listu“ a nemusí ho tam teprve přidávat. Rovnou tedy rozběhne imunitní reakci. To pro patogen představuje velmi nehostinné prostředí, kdy na něj již při vstupu čekají paměťové B a T lymfocyty a protilátky, které jsou schopné okamžitě nebo velmi rychle zasáhnout. Z toho tedy plyne, že patogen nemá až takový, ideálně vůbec žádný, prostor k tomu, aby v organismus způsobil škody. Ne vždy se podaří, aby se vakcinací zabránilo symptomatickému průběhu onemocnění. To ovšem není také hlavní cíl vakcín. Tím je to, aby se zabránilo poškození organismu, zdravotním následkům a v nejhorším případě úmrtí. Nicméně zabránění symptomatickému průběhu a případnému přenosu patogenu je samozřejmě také více než žádoucí. Žádná vakcína, ostatně ani lék, nemají 100% účinnost, což ovšem neznamená, že je daná vakcína nebo látka neúčinná, jak se budu snažit dále ukázat.
Je pravdou, že vakcína má, stejně jako léky, své nežádoucí účinky. Z toho důvodu je také nejen účinnost, ale především bezpečnost vakcín, velice pečlivě sledována a k aplikaci lidem jsou doporučeny pouze ty vakcíny, kdy jejich přínos výrazně převyšuje možné nežádoucí účinky. Klinické studie vakcín tedy musí vždy splňovat velice přísná kritéria klinických studií, o kterých jsem psal ve druhém článku. Vzhledem k zaměření stránek se v dalších článcích budu věnovat především nežádoucímu účinku vakcín v podobě myokarditidy, resp. perikarditidy (zánětu osrdečníku). Nejdříve bych rád popsal, jak některé vakcíny proti COVID-19 fungují.
Vektorové vakcíny
Virové vektorové vakcíny, známé pod názvy Sputnik V, Astra Zeneca a Janssen, využívají pro doručení antigenu imunitnímu systému virový nosič, konkrétně adenovir. Každá z výše zmíněných vakcín užívá jiný adenovir, což je za normálních okolností patogen vyvolávající především záněty dýchacích cest. Pro potřeby vakcinace je vir upraven – z jeho genetické informace jsou odstraněny části, které potřebuje pro replikaci („množení“), díky čemuž nemůže způsobit škody, ke kterým by jinak vedla přirozená infekce. Na druhou stranu jsou do genetické informace adenoviru vloženy části genetické informace nového koronaviru, které kódují S-protein. Přesně určené množství takto upravených virů tedy do lidských buněk vpraví genetickou informaci, díky které buňky vyrobí a na svém povrchu vystaví S-protein, proti kterému se rozvine imunitní reakce. Účinnost proti symptomatickému průběhu COVID-19 u tohoto typu vakcín převyšovala podle původní klinických studií 60 %, s příchodem nových variant koronaviru účinnost klesla. Velice málo se ovšem snížila účinnost vakcín v prevenci hospitalizací a úmrtí (více než 80 %). Tento druh vakcín byl ještě před použitím u COVID-19 mnoho let zkoumán a stejný princip se využívá např. u vakcíny proti Ebole.
mRNA vakcíny – vznik, bezpečnost a účinnost
Nyní se přesouvám k druhému a hojně používanému typu vakcín proti SARS-CoV-2, mRNA vakcínám od firem Pfizer-BioNTech a Moderna. V médiích je někdy tento druh vakcín stále označován za „experimentální“, což ovšem neodpovídá skutečnosti. Co vlastně znamená mRNA? Je to zkratka pro messenger ribonukleovou kyselinu. Naše DNA obsahuje návody pro tvorbu mnoha druhů bílkovin, které mají v těle rozličné funkce. K vytvoření určité bílkoviny podle návodu v DNA využívá tělo procesů translace a transkripce. Zjednodušeně probíhají tyto procesy následovně – úsek DNA kódující bílkovinu se přepíše do pre-mRNA. Podle ní ovšem ještě není možné bílkovinu sestavit. Než tato pre-mRNA opustí buněčné jádro, je nutné, aby ji buňka upravila. Až díky těmto úpravám vzniká mRNA. Mezi úpravy patří třeba tzv. sestřih, kdy jsou z pre-mRNA vystřiženy pro další tvorbu bílkovin nepotřebné části, a přidány různé další molekuly, které se nazývají nukleotidová čepička a polyadenilový konec. Tyto úpravy prodlužují stabilitu mRNA, která se navíc nemůže již zpětně vrátit do buněčného jádra, kde je uskladněna DNA. Naopak je směřována směrem k ribozomům, které se nacházejí mimo buněčné jádro. Ribozomy jsou speciální bílkoviny, které dávají vzniknout dalším proteinům. Obecně se tedy již vytvořená molekula mRNA nevrací zpět do jádra buňky a nezačleňuje se do DNA. mRNA je pouze jedním receptem z rozsáhlé kuchařky DNA, který je po vytvoření bílkoviny poměrně rychle zničen.
Těmito procesy si můžeme být opravdu velmi jistí, protože molekula mRNA je intenzivně zkoumána od šedesátých let minulého století. Již brzy po jejím objevení bylo vědcům jasné, že se jedná o velmi slibný prostředek léčby a prevence různých onemocnění. Výčet historie výzkumu mRNA a mRNA vakcín by byl tedy skutečně velmi dlouhý. Významnými milníky jsou roky 1993 a 1995, kdy byla poprvé popsána možná očkovací strategie na principu mRNA vakcíny, resp. kdy byla dokonce navržena první mRNA vakcína pro účely léčby rakoviny. S technologickým pokrokem a většími znalostmi o infekčních nemocech a rakovinných buňkách šla velice kupředu i technologie mRNA vakcín. První klinická studie těchto vakcín, v tomto případě u pacientů s rakovinou, byla provedena již v roce 2009 a následovaly mnohé další (např. s pacienty s melanomem a lymfomem – rakovinou kůže a lymfatických uzlin). Z infekčních nemocí byla, resp. stále je, technologie mRNA vakcín zkoumána nejen na zvířatech, ale i na lidech, např. u virů chřipky, eboly, vztekliny, zika viru, cytomegaloviru, malárie atd. Již před COVID-19 tedy byly mRNA vakcíny podány mnoha dobrovolníkům a byla prokázána jejich bezpečnost při užití u lidí. Vzhledem k tomu, že mRNA molekula není infekční částice, neexistuje také riziko, že by se prostřednictvím vakcíny mohl člověk danou nemocí nakazit. Dále studie prokázaly, že mRNA molekuly nepřetrvávají trvale v organizmu, ale jsou, stejně jako mRNA molekuly vytvořené v lidských buňkách, nejpozději v řádu dnů zničeny. Třetí značnou výhodou mRNA vakcín je to, že s moderními technologiemi a znalostí genetické informace patogenů je možné velice rychle vyvinout novou vakcínu, resp. upravenou verzi, jak se ukazuje i u vakcín proti SARS-CoV-2.
Prvně na zvířatech a následně i na lidech nebylo taktéž prokázáno, že by mRNA vakcína poškozovala zdraví dítěte v průběhu těhotenství. Naopak odborné společnosti nyní doporučují, aby byly těhotné ženy očkovány, v některých zemích byly dokonce zařazeny do prioritních skupin na vakcinaci. Výhodný je tento postup z toho důvodu, že těhotné ženy mají při onemocnění COVID-19 vyšší riziko porodních i poporodních komplikací a předčasného porodu, což může mít negativní dopad i na zdraví dítěte. Navíc se prokázalo, že z těla matky přecházejí do krve dítěte protilátky proti SARS-CoV-2, které mu po omezenou dobu poskytují určitou míru ochrany (protilátky přechází v průběhu těhotenství z matky na dítě naprosto běžně, nejen v případě SARS-CoV-2 a vakcín proti němu). Neprokázal se taktéž žádný negativní účinek mRNA vakcín na plodnost. V případě mužů bylo provedeno několik studií, které zkoumaly množství a kvalitu spermií před a po vakcinaci proti COVID-19 a nebyly zde žádné rozdíly. Naopak existují podezření, že negativní dopad na mužskou plodnost má přirozená infekce novým koronavirem. Co se žen týká, byla diskutována velice malá podobnost koronavirového S-proteinu a lidského proteinu syncytin-1, který se účastní vývoje placenty. Syncytin-1 je protein tvořený 538 aminokyselinami, základními stavebními kameny bílkovin. Se spike proteinem koronaviru sdílí opravdu krátkou společnou řadu tvořenou pouze 4 aminokyselinami, což je velice krátký úsek na to, aby protilátky proti S (spike) proteinu koronaviru ovlivňovaly funkci proteinu syncitin-1. Navíc byla provedena studie vakcinovaných těhotných žen, která nejen prokázala, že molekula mRNA nepřechází do mateřského mléka, ale také to, že proti proteinu synticin-1 žádná z žen ve studii nevytvořila protilátky. Nebylo taktéž prokázáno, že by vakcinace zvyšovala riziko potratů nebo předčasných porodů. Studie naopak popisují, že až 31 % placent žen, které se v průběhu těhotenství nakazily, jevilo známky hypoperfúze (sníženého průtoku krve) a přes 20 % akutní zánětlivé změny.
Jak se tedy mRNA vakcína chová po aplikaci do těla? Lipidové nanočástice, které obalují molekulu mRNA, přecházejí přes membránu buněk (taktéž tvořenou převážně z tuků) do vnitřního prostoru buňky. Zde je uvolněna mRNA molekula, která se spojuje s ribozomy a dává tím vzniknout S-proteinu. Ten poté buňka vystavuje na svém povrchu. Zároveň ho, stejně jako všechny ostatní bílkoviny, rozkládá na více částí, antigeny, a vystaví je opět na svém povrchu pro kontrolu imunitním buňkám. Ty S-protein rozpoznají jako cizí a zahájí proti němu imunitní reakci. Účinnost těchto vakcín je až překvapivě dobrá. V původních klinických studiích byla účinnost obou dostupných mRNA vakcín proti symptomatickému průběhu nemoci přes 90 %, v prevenci hospitalizace a úmrtí taktéž přes 90 %. S příchodem nových variant koronaviru se situace trochu zkomplikovala. Izraelská studie hovořila o snížení účinnosti proti symptomatickému průběhu na 40 %, údaje z Kanady a Velké Británie naopak poukázaly na účinnost stále přesahující 80 %. V každém případě zůstala i při variantě delta zachována vysoká účinnost v prevenci hospitalizace a úmrtí (85 % a více, většinou 90 %).
Proč tedy takto slibná technologie nebyla masověji využita dříve než u SARS-CoV-2? Důvodem byly především problémy se stabilitou molekuly mRNA. Průlomový byl v tomto ohledu rok 2012, kdy byly ke zvýšení stability mRNA molekul použity vhodné obaly z lipidových (tukových) nanočástic, u kterých byla taktéž dlouho zkoumána jejich bezpečnost pro použití u lidí. Výzkum těchto nanočástic započal v šedesátých letech minulého století. Americká FDA chválila první lipidové nanočástice pro použití u lidí již v roce 1995. V roce 2012 se pak našla taková nanočástice, která měla vhodné vlastnosti i pro obalení mRNA molekuly. Když k tomu připočteme desetiletí trvající výzkum koronavirů (především viru SARS-CoV-1 z let 2002 až 2004 a viru MERS objeveného roku 2012), včetně výzkumu různých způsobů vakcinace proti nim, není již tak překvapivé, že mRNA vakcíny proti SARS-CoV-2 byly připraveny ke klinickým studiím u lidí tak „rychle“. Velikou roli sehrála i spolupráce tisíců vědeckých týmů po celém světě. Klinické studie vakcín proti SARS-CoV-2 proběhly skutečně rychleji než některé dřívější výzkumy. V žádném případě ovšem nebyly sníženy nároky kladené na provedení klinických studií u lidí (viz článek 2). Rozdílné oproti dřívějším studiím bylo pouze obrovské nasazení lidských, případně i finančních zdrojů ze strany států, výzkumných týmů a regulačních orgánů (FDA, EMA atd.), díky čemuž byly rychleji provedeny byrokratické úkony. To, že byly vakcíny schváleny „pouze“ k nouzovému použití neznamenalo, že by nebyly splněny nároky stran bezpečnosti. Znamenalo to pouze, že je sice potřeba i nadále shromažďovat různé údaje nutné k hodnocení vakcín, nicméně již za situace, kdy byla prokázána jejich účinnost a bezpečnost. Udělení nouzového použití umožnilo velice rychlou distribuci vakcín, a to i do zemí, které nemají patřičné regulační systémy, které by bezpečnost vakcíny mohly posoudit. V současné době má plné schválení vakcína od firmy Pfizer-BioNTech a v krátké době by měla následovat i vakcína od firmy Moderna.
Odkaz na třetí článek, který byl věnovaný stručnému popisu fungování imunitního systému a přehledu mechanismů, kterými se SARS-CoV-2 brání imunitní reakci, najdete zde. Další článek se bude věnovat porovnání imunitní reakce po infekci a po očkování.
Autoři obrázků: Ivana Padárová (autorka úvodního snímku), Li, DD., Li, QH.; Bettini, E.; Locci, M.; Christinelmiller; Michael E. Pichichero, MD
